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Il mwcgcelecoxib (durante la fase sperimentale noto anche con la sigla mwcwSC-58635)cite-ref-pmid9135032-2-0[2] è un mweafarmaco anti-infiammatorio non steroideo (FANS) appartenente alla famiglia degli mweqinibitori selettivi della COX-2. I dati dei primi studi sperimentali indicavano che celecoxib riduce il dolore e i segni dell'artrite su modelli animali in modo più efficace dell'indometacina.cite-ref-pmid10193997-3-0[3] Il farmaco è dotato di proprietà antinfiammatoria e analgesicacite-ref-pmid10093892-4-0[4]. Il farmaco è una molecola della ricerca mwggSearle e in Italia è venduto dalla società farmaceutica mwgwPfizer Italia con il nome commerciale di Celebrex, nella forma farmaceutica di capsule rigide contenenti 100mwha mg o 200mwhq mg di principio attivo.

• Farmacodinamica

• Farmacocinetica

• Usi clinici

• Effetti collaterali e indesiderati

• Effetti avversi cardiovascolari

• Effetti gastrointestinali

• Altri effetti

• Controindicazioni

• Celecoxib e rischio cardiovascolare

• Note

• Altri progetti

• Collegamenti esterni

Celecoxib è un inibitore selettivo della ciclo-ossigenasi-2 (COX-2): l'affinità per la COX-2 è di circa 375 volte maggiore che per la mwiqCOX-1. La molecola può essere assunta per via orale e, ai dosaggi usuali, non presenta praticamente un effetto inibitorio clinicamente significativo sulla COX-1. La ciclo-ossigenasi-2 è l'isoforma dell'enzima ed è indotta in risposta a stimoli pro-infiammatori. È questa la forma che si ritiene che sia principalmente responsabile della sintesi dei mwigprostanoidi (mwiwprostaglandine, mwjatrombossani e mwjqprostacicline), i quali causano dolore, infiammazione e febbre. Celecoxib riduce la formazione della prostaciclina sistemica (e forse anche di quella endoteliale) ma non agisce sul trombossano piastrinico, pertanto risulta privo di effetti sull'aggregazione piastrinica e quindi sul tempo di sanguinamento.cite-ref-pmid10193998-5-0[5]cite-ref-pmid10643176-6-0[6]

Dopo somministrazione mwmaorale celecoxib è ben assorbito dal mwmqtratto gastrointestinale e raggiunge la concentrazione plasmatica massima (Cmwmgmax) dopo circa 2-4 ore dalla assunzione. La contemporanea assunzione di cibo, specialmente un pasto ricco di grassi, ne ritarda l'assorbimento di circa 1 ora. Il legame con le mwmwproteine plasmatiche è pari a circa il 97%. Il farmaco presenta un'mwnaemivita di circa 8-12 ore. Nell'organismo celecoxib è metabolizzato principalmente dal mwnqcitocromo P450 2C9 (CYP2C9).cite-ref-pmid12603175-7-0[7] L'attività di CYP2C9 appare ridotta nei soggetti con polimorfismi genetici. I principali metaboliti dosabili in circolo sono farmacologicamente inattivi. I pazienti con alterazione della funzionalità epatica di tipo moderato presentano un incremento sia della Cmwogmax sia dell'mwowarea sotto la curva (AUC). Precauzionalmente in questa categoria di soggetti il trattamento deve essere incominciato con un dosaggio dimezzato rispetto a quello usuale.cite-ref-pmid10749518-8-0[8]

Il farmaco viene utilizzato nel trattamento sintomatico di patologie infiammatorie croniche quali l'mwqgosteoartrite,cite-ref-pmid16936327-9-0[9]cite-ref-pmid15940774-10-0[10]cite-ref-pmid15556830-11-0[11] l'mwtwartrite reumatoidecite-ref-pmid20638563-12-0[12]cite-ref-pmid18405470-13-0[13]cite-ref-pmid14635284-14-0[14]cite-ref-pmid19012356-15-0[15] e la mwyaspondilite anchilosante.cite-ref-pmid16960941-16-0[16]cite-ref-pmid17616556-17-0[17]cite-ref-pmid22141388-18-0[18] Il farmaco viene anche impiegato nel trattamento del dolore postoperatorio, nella mwbqgotta acuta, nella mwbgdismenorrea, nell'episiotomia e nel dolore post-partum, in numerosi disturbi muscoloscheletrici, e nei dolori di varia natura.cite-ref-pmid17983259-19-0[19]

Celecoxib è considerato un farmaco a basso effetto lesivo gastro-intestinalecite-ref-pmid16490472-20-0[20] ed è stato originariamente destinato ad alleviare il dolore in quei pazienti a rischio di effetti avversi gastrointestinali in caso di trattamento con i FANS tradizionali. Verosimilmente non vi è alcun vantaggio nel ricorrere a celecoxib rispetto ai FANS convenzionali per trattamenti antidolorifici di breve periodo o per il sollievo dal dolore acuto. Fanno eccezione quei pazienti in cui l'aspirina oppure i FANS non selettivi determinano reazioni di tipo orticarioide.

In corso di trattamento con celecoxib tra gli eventi avversi che si possono verificare con maggiore frequenza si segnala l'mwewipertensione arteriosa, l'mwfainfarto del miocardio, l'mwfqictus cerebrale e lo mwfgscompenso cardiaco. Tali eventi sono segnalati in particolare in due studi clinici sulla prevenzione della poliposi, in soggetti trattati con dosi giornaliere di 400mwfw mg di celecoxib. Il primo di questi studi, denominato APC (Adenoma Prevention with Celecoxib), aveva come scopo la valutazione dell'efficacia di celecoxib nella prevenzione del cancro del colon-retto. Lo studio si conclude affermando che "celecoxib è un agente efficace per la prevenzione degli adenomi colorettali, ma, a causa di possibili eventi cardiovascolari, non può essere raccomandato di routine per questa indicazione".cite-ref-pmid16943400-21-0[21]cite-ref-pmid15713944-22-0[22] Nello studio PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps) si conferma che celecoxib riduce l'incidenza di adenomi colorettali entro tre anni dopo una polipectomia, ma si segnala anche che gravi eventi cardiovascolari si sono verificati nel 2,5% dei soggetti trattati con celecoxib contro l'1,9% dei soggetti che assumevano mwiaplacebo.cite-ref-pmid16943401-23-0[23] Nei due studi combinati (APC e PreSAP) complessivamente 83 pazienti sono andati incontro a morte cardiovascolare, infarto miocardico non-fatale, ictus non-fatale o insufficienza cardiaca. La tendenza a un aumento dose-correlato degli eventi cardiovascolari e della pressione del sangue fa ipotizzare che probabilmente dosi inferiori o trattamenti più brevi possano associarsi a un minor rischio cardiovascolare.cite-ref-pmid16943394-24-0[24]

Celecoxib può determinare la comparsa di mwkweruttazione, mwladispepsia, mwlqdisfagia, mwlgstomatite, mwlwvomito, mwmaflatulenza, mwmqdolore addominale, mwmgdiarrea oppure mwmwcostipazione, mwnagastrite, mwnqulcerazioni duodenali, mwnggastriche, esofagee, intestinali e del colon, mwnwemorragia e mwoaperforazione gastrointestinale nonché colite e aggravamento di pregresse coliti.

Lo studio CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) nel 2000 concludeva affermando che celecoxib, a dosaggi superiori a quelli clinicamente e normalmente necessari, era associato a una minore incidenza di ulcere sintomatiche del tratto gastrointestinale e di complicanze da ulcera (sanguinamento, perforazione, ostruzione) rispetto ai FANS a dosaggi standard. I risultati dello studio erano a 6 mesi e lo studio era stato finanziato dalla società Pharmacia produttrice di celecoxib. Un articolo del Washington Post, nell'agosto 2001,cite-ref-25[25] e due lettere pubblicate in JAMA nel novembre 2001,cite-ref-pmid11712924-26-0[26]cite-ref-pmid11712925-27-0[27] richiamarono l'attenzione sul fatto che le informazioni complete (studi a 12 mesi) a disposizione della Food and Drug Administration sembravano contravvenire queste conclusioni.

Il lavoro originario fu ampiamente criticato da studiosi indipendenti (non in conflitto di interessi e le cui ricerche non erano finanziate da Pharmacia)cite-ref-pmid12039807-28-0[28] e le argomentazioni di costoro costrinsero gli stesori del lavoro scientifico a negare di aver voluto indurre in errore la comunità scientifica sulle conclusioni dello studiocite-ref-pmid11498480-29-0[29]. Le giustificazioni addotte non impedirono ad altri ricercatori di affermare che i risultati dello studio erano irrimediabilmente compromessi da problemi e modifiche apportate al protocollo di studio originario.cite-ref-pmid12574052-30-0[30]

Altri effetti collaterali relativamente comuni sono rappresentati dalla mwvqinsonnia, mwvgcapogiro, mwvwtosse e mwwadispnea, mwwqrash cutaneo, mwwgprurito e mwwworticaria. Similmente ad altri farmaci inibitori della sintesi delle prostaglandine, in alcuni pazienti si riscontra tendenza alla ritenzione di liquidi ed edema periferico.cite-ref-pmid11304662-31-0[31]cite-ref-pmid12683425-32-0[32]

Il farmaco è controindicato nei soggetti con mwzgipersensibilità nota verso il principio attivo oppure uno qualsiasi degli mwzweccipienti. È inoltre controindicato nella grave insufficienza epatica (mw0apunteggio Child-Pugh ≥10), in caso di mw0qulcera peptica attiva o mw0gemorragia gastrointestinale in atto, nella mw0winsufficienza cardiaca congestizia.

Da alcuni anni è noto che celecoxib e altri inibitori delle COX-2 sono in grado di sopprimere la formazione di prostaglandina Imw1g(2) in volontari in buona salute.cite-ref-pmid14668809-33-0[33] La mw2wprostaglandina Imw3a(2) è il prodotto predominante della cicloossigenasi a livello dell'endotelio. La prostaglandina Imw3q(2) inibisce l'aggregazione piastrinica, determina vasodilatazione e, in vitro, previene la proliferazione delle fibrocellule muscolari lisce vascolari.

Mentre in un primo momento si riteneva che la prostaglandina Imw3w(2) derivasse prevalentemente dalla azione della COX-1, successive ricerche hanno permesso di determinare che è in realtà la COX-2 la principale fonte di produzione di tale sostanza.

Gli effetti della prostaglandina Imw4q(2) sono contrastati dal mw4gtrombossano Amw4w(2), il prodotto più importante della COX-1 a livello piastrinico.

Il trombossano Amw5q(2) determina vasocostrizione, aggregazione piastrinica e proliferazione vascolare.

Poiché celecoxib e gli altri inibitori delle COX-2 non contrastano la produzione di trombossano Amw5w(2) ma solo quella della prostaglandina Imw6a(2) i coxib potrebbero predisporre i pazienti che li assumono a un aumentato rischio di infarto del miocardio e di ictus cerebrale.cite-ref-pmid12616850-34-0[34]

Un singolo meccanismo, l'inibizione della produzione di prostaglandina Imw7g(2) potrebbe cioè portare a un incremento della pressione arteriosa, accelerare l'aterogenesi, e predisporre i pazienti in trattamento con anti COX-2 a una risposta trombotica esagerata a seguito della rottura di una placca aterosclerotica.cite-ref-pmid15470192-35-0[35]

Degli studi APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) e PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps) e dell'aumentato rischio cardiovascolare si è già detto nella sezione effetti collaterali.cite-ref-pmid16943400-21-1[21]cite-ref-pmid15713944-22-1[22]cite-ref-pmid16943401-23-1[23]cite-ref-pmid16943394-24-1[24] Nello studio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), basato su rofecoxib, è stato invece dimostrato che il tasso di gravi eventi gastrointestinali si dimezzava grazie al trattamento con anti COX-2, ma nel contempo si osservava un incremento di un fattore di cinque nell'incidenza di infarto miocardico.cite-ref-pmid11087881-36-0[36] Nello studio CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study), celecoxib è stato invece confrontato con ibuprofene o diclofenac.cite-ref-pmid10979111-37-0[37] Anche in questo studio i tassi annualizzati di infarto miocardico si dimostravano significativamente superiori rispetto a un gruppo placebo di controllo.cite-ref-pmid15470192-35-1[35]cite-ref-pmid11509060-38-0[38] Una recente review afferma che pur con tutti i limiti degli studi fin qui effettuati, sembra che vi sia un aumentato rischio cardiovascolare nei pazienti trattati sia con FANS non selettivi (maggiore con diclofenac rispetto a naprossene) sia con inibitori selettivi della COX-2 (rischio cardiovascolare più elevato con rofecoxib rispetto a celecoxib), in particolare nei pazienti ad alto rischio. Per questo motivo la mwarqFood and Drug Administration ha ritenuto di avvertire i medici sottolineando il potenziale aumento del rischio di eventi cardiovascolari associati al loro uso e invitando a un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e all'uso estremamente cauto nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare.cite-ref-pmid18042885-39-0[39]

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• mwa0e(EN) Selective COX-2 inhibitors, eicosanoid synthesis and clinical outcomes: a case study of system failure., su ncbi.nlm.nih.gov.